胃十二指肠球部溃疡主要是由幽门螺杆菌感染引起。十二指肠球部溃疡患者的幽门螺杆菌感染率，高达百分之九十至百分之百，胃溃疡为百分之八十至百分之九十。同样在幽门螺杆菌感染高的人群，消化性溃疡的患病率也较高，根除幽门螺杆菌可以加速溃疡的愈合，显著降低消化性溃疡的复发。因为幽门螺杆菌可以刺激胃窦G细胞生成促胃泌素增多，促胃泌素可以刺激胃壁细胞生成胃酸增多，胃酸刺激胃粘膜引起粘膜糜烂溃疡等炎症改变，而导致消化性溃疡的形成。
此外，与药物有关，长期服用非甾体消炎药、糖皮质激素、氯吡格雷、化疗药物、双膦酸盐、西罗莫司等药物的患者，也容易诱发胃十二指肠球部溃疡。也与遗传易感性有关，部分消化性溃疡患者有该病的家族史，提示可能的遗传易感性。此外，胃排空减慢可引起十二指肠胃反流，也可以导致胃黏膜损伤，引起胃溃疡。应激、吸烟、长期精神紧张、进食无规律性等，是胃十二指肠球部溃疡发生的常见诱因。