肾性尿崩症的病因是肾小管对正常分泌的垂体后叶素，或者也称为抗利尿激素没有反应。可能原因是由于基因突变，导致了肾小管上表达的抗利尿激素受体缺失或者是变异，不能和抗利尿激素相结合，从而使得肾小管对相应激素的刺激没有反应，失去了对尿液的浓缩功能，大量原尿直接排出，从而形成了尿崩症。
肾性尿崩症比起中枢性尿崩症更难治疗，中枢性尿崩症的原因是由于抗利尿激素的缺乏，只需要直接适当补充，效果很好。但肾性尿崩补充抗利尿激素是没有反应的，更多是一些对症支持治疗，同时可以适当的补充大量的水分，保证酸碱的平衡，适当的限制钠的摄入，使用吲哚美辛以及噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂联合使用，能够起到一定控制尿量的效果，但是整体治疗效果也并不是太好。